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同一API 不同成鹽藥物在藥物製劑中的影響

發布時間:2019-05-11 瀏覽次數:

淺談同一API 不同成鹽藥物一致性評價中可能存在的問題

來源

《中國食品藥品監管》,2019年第1期

作者

賀銳銳,楊進波

國家藥品監督管理局藥品審評中心

作者簡介

賀銳銳

藥學碩士,國家藥品監督管理局藥品審評中心統計與臨床藥理學部,臨床藥理審評員,助理研究員,主要從事臨床藥理學研究相關審評工作

楊進波

醫學博士,國家藥品監督管理局藥品審評中心統計與臨床藥理學部,部長,主任藥師,主要從事臨床藥理審評及仿製藥質量和療效一致性評價工作

摘要

仿製藥質量和療效一致性評價是將已上市的藥品對照原研產品進行質量和療效一致性的評價。

我國早期批準的產品,由於特殊目的如為了避開原研專利、便於招標采購等原因,存在大量改鹽基情況。

一致性評價的一項重要工作就是重新評價改鹽基產品與原研產品的質量和療效的一致性。

API vs. 成鹽形式

大多數API 合適的成鹽形式應在化學分子開發早期確定,以便於優化處方。據估計,治療藥物中半數API 是以成鹽形式給藥,確定候選藥物的成鹽形式已變成藥物開發中的基本步驟。

“藥劑替代品的互換性”一直是一個有爭議的話題,特別是在考慮仿製藥之間的可替換性方麵尤為重要,對監管當局也是一種挑戰 [1]。

“pharmaceutical alternative”這個術語在歐盟指南[2] 中,用於定義藥品具有相同活性成分,但化學形式(如酯、鹽等)、劑型、規格可能不同情況下的互換性。

FDA 橙皮書中也有相似的治療等效的定義[3]。不同之處在於,FDA 強調,隻有治療等效,方可認為藥品是可替換的。

而EMA 認為,隻要處方中含有的輔料不影響劑型的安全性和有效性,不論是藥學等同還是藥物替代品,均可被視為治療等效。

FDA 橙皮書中定義的藥學等同指藥物含有相同的活性成分、相同的劑型、相同給藥途徑,相同的規格或濃度。

EMA 則規定, 為了證明一個產品與另一個產品是治療等效的結論,必須先有受試產品的臨床安全性和有效性證據,因此含有不同鹽形式的兩種產品之間的生物等效性可能並不足以支持產品之間的可替換性[2]。

一般認為,不同的劑型即使活性成分含量相同,其活性物成分的吸收速度(Cmax)和吸收程度(AUC)即生物利用度也可能存在顯著差異。

而FDA[4] 要求產品必須同時具有藥學等同和生物等效性,才能實現處方中藥品的互換性。

EMA 相對較為開放,生物等效的藥品即認為治療等效,而不強求藥學等同,意味著非藥學等同品之間是可替換的。

因此,建立藥劑替代和治療等效需考慮幾個因素,例如不同成鹽形式、不同劑型和不同規格以及不同給藥途徑等相關問題。

眾所周知,大多數藥物一般都是弱有機酸鹽或弱堿鹽形式。同一藥物活性成分(API)可以以許多種不同的鹽基形式存在。

然它們活性成分相同,每一種成鹽藥物仍應看作是不同的化學實體,具有其獨特的化學和生物學特性,從而導致這些藥物的化學療效和安全性差異。

將API 轉換為特定的鹽形式,是適當修改和優化特定物理化學性質的一種方法。

然而,改變鹽基形式也可能改變藥物的生物學性質,並對藥物產生顯著的安全性和毒性影響[5]。

多數API 合適的成鹽形式應在化學分子開發早期確定,以便於優化處方。

據估計,治療藥物中半數API 是以成鹽形式給藥,確定候選藥物的成鹽形式已變成藥物開發中的基本步驟[6]。

同一API,不同成鹽形式,其物理化學性質也可能不同,尤其是溶解度、吸濕性、穩定性、流動性等。

另外,與成鹽分子有關的特定雜質的存在,或與該特定鹽的合成路線有關,或因不穩定性和降解產物的形成而產生,可能會產生毒性和/或不良的生物活性,與預期藥物臨床使用有很大不同[7]。

因此,使用不同成鹽形式的藥物可能導致療效不同,並且帶來安全性和/或質量方麵的負效應。

目前,尚沒有可靠的方法預測某一特定鹽基對母體化合物體內行為帶來的影響。

本文將從改鹽基產品的法律法規、製劑特性、生物活性等方麵論述改鹽基產品可能存在的問題。

1

法律法規

為API 選擇適當的成鹽形式,不僅對早期新藥研發非常重要,對仿製藥開發也是關鍵因素。

一個例子是鈣通道阻滯劑──氨氯地平,輝瑞公司的產品是苯磺酸氨氯地平片,商品名為絡活喜。

其原始專利於2003 年到期,為補償FDA 的審查耽誤的專利保護時間,該專利延長至2007 年[8]。

授予輝瑞公司的原始專利保護了苯磺酸氨氯地平的化學結構和一係列其他氨氯地平鹽。

隨後印度瑞迪博士實驗室開發了氨氯地平的馬來酸鹽,並證明其與絡活喜生物等效[9]。

瑞迪博士實驗室稱,輝瑞的專利並未覆蓋到氨氯地平的馬來酸鹽,即馬來酸氨氯地平。

然而,2004 年2 月27 日,美國聯邦巡回上訴法院撤銷了新澤西洲地方法院駁回輝瑞公司針對瑞迪博士實驗室對絡活喜仿製藥的專利侵權訴訟,有效地阻止了氨氯地平仿製藥進入美國市場[10]。

對於一致性評價對象──已上市的大多數藥品來說,專利方麵的顧慮較少。但對於還在專利保護期的API 來說,開發新藥仿製藥,專利是必須要考慮的一個要素。

2

製劑特性

除了專利問題之外, 同一API,不同成鹽形式,其物理化學性質也可能不同,尤其是溶解度、吸濕性、穩定性、流動性、多晶型等。

因此,化合物在采用替代鹽基的方式開發仿製藥時,還必須解決其他問題,如溶解性、溶出度、生物利用度、毒性、多晶型、處方和生產工藝等方麵。

溶解性、多晶型等方麵可能直接影響藥物的生物利用度,從而改變藥物的體內行為。

2.1 溶解性

活性成分從其製劑中釋放後,在胃腸液中的溶出速率主要是關於API 的水溶性函數。

因此,相同活性成分不同鹽基的固體劑型可表現出不同的體內溶出特性。

根據生物藥劑學分類係統(BCS)的基本原理[11],對於高滲透性藥物,體內溶出速率是限速步驟,在某些情況下還將決定吸收程度。

如果藥物具有低滲透性和相對良好的水溶性,體內溶出不會是吸收過程中的限速步驟,因此水溶性和溶出度的差異不是生物利用度的重要決定因素。

許多文獻報道表明,相同的API,不同的鹽基可以顯著地改變API 的水相溶解度,並且不同鹽基的溶解度可以大不相同。

例如,抗抑鬱藥曲紮酮,目前市場上以鹽酸鹽形式存在。為了製備水溶性低於鹽酸鹽的曲紮酮,曾經製備了多種成鹽形式[12]。

在用於評價的所選鹽基中,發現甲苯磺酸鹽和磷酸鹽比硫酸鹽和鹽酸鹽水溶性小,並且甲苯磺酸鹽顯示出在pH 1.0 條件下3 mg/ml 至pH12.0 條件0.2 mg/ml 範圍內有趣的溶解度分布。甲磺酸鹽的低水溶性,適合用於老年人的延釋口服製劑的開發,從而改善這些患者的依從性。

與鹽酸鹽相比,甲磺酸鹽顯著降低的溶解度(在pH值1~5 範圍內,降低8~10 倍),可能導致口服甲磺酸鹽後,曲唑酮在體內吸收程度受限於溶解速率[12]。

溶解度的巨大差異使得這兩種鹽不太可能在體內生物等效。通過評價右旋丙氧基苯鹽酸鹽和萘酸鹽的溶解度,進一步闡明了特定鹽的水溶性差異對API 的治療活性和作用持續時間的影響。

鹽酸右丙氧基苯是高度可溶的(1份藥物對應0.3 份水),而萘酸鹽實際上是不溶的(1 份藥物對應10000 份水)[13]。與萘酸鹽相比,右旋丙氧基苯鹽酸鹽具有更廣泛的鎮痛活性和更長的作用持續時間,部分原因在於兩種鹽的溶解度不同[14]。

此外,與萘甲酸鹽藥物相比,口服鹽酸鹽藥物後,右旋丙氧基苯對小鼠的急性毒性更高,可能是由於鹽酸鹽藥物從胃腸道的吸收速率更快[15]。

2.2 生物利用度

已報道的不同鹽基藥物的人體生物等效性研究顯示,雖然不同鹽基水溶性不同,生物利用度未見報道有顯著差異。

例如,堿性抗高血壓劑的不同成鹽形式,固有的溶解速率顯著不同,未見報告生物利用度改善。

已有文獻報道萘夫胺的草酸鹽和檸檬酸鹽的生物利用度沒有差異[16],以及健康誌願者在口服奎寧的鹽酸鹽、硫酸鹽和碳酸乙酯鹽後,奎寧的Cmax、Tmax 或AUC 沒有顯著差異[17]。

為了證明相同活性成分不同鹽基藥物之間具有治療等效性,則需要進行體內生物等效性研究,特殊情況下,可以考慮生物豁免,如兩種鹽都是高溶解性和高滲透性,即兩種鹽都屬於BCS Ⅰ類化合物。

在這種情況下,如果該口服常釋製劑在體外快速溶出,且滿足一些附加條件,可以請求基於BCS 豁免體內BE 研究[18]。

2.3 多晶型

多晶型常常是確定鹽基的關鍵因素。多晶型是指藥物以兩個或兩個以上晶型存在的能力,晶型指晶格中不同的分子結構和/或構象[9]。

多晶型是所有API中普遍存在的現象, 與API 的多晶型有關的最關鍵問題是平衡溶解度,平衡溶解度是溶解速率的一個重要決定因素,而平衡溶解度又會影響活性藥物的生物利用度[19]。

許多例子表明多晶型與固體劑型藥物活性成分的口服生物利用度的差異有關,包括氯黴素棕櫚酸酯和卡馬馬鬆堿[20,21]。

因此,為了克服溶解性和其他挑戰,生產不同成鹽形式的藥物,研究多晶型至關重要,充分的研究有助於產生適當的API,從而為API 放大生產和隨後的製劑生產做好準備。

2.4 固態性質

分子的固態性質及其在溶液中的性質可以通過不同成鹽形式改變。

選擇合適的特定給藥途徑或特定劑型下的成鹽形式,則要求在產品繼續開發之前,徹底研究候選鹽基的所有相關固態特性。

3

毒性、安全性

除了專利問題之外,還有若幹重要問題需要關注:為了確保特定成鹽形式的API 藥品具有與已批準的不同鹽基相同API 藥品可比的藥代動力學、藥理學、毒理學和安全性特征,需要開展哪些研究?

此外,已證明具有生物等效的藥學等效藥品,具有不同臨床安全性和有效性的可能性有多大?

3.1 不穩定性產生的安全性問題

如前所述,同一API 的不同成鹽形式,其物理化學特性可能會產生變化,包括但不限於溶解性和吸濕性。

即使在藥物劑型如片劑中,增加吸濕性也可能降低API 的穩定性,尤其當API 易於水解降解時,影響更為嚴重。

外,對於相同API 的不同成鹽形式,熱穩定性和降解途徑也可能不同,需要使用適當的毒理學和/或其他研究來評估新的降解產物。

再以氨氯地平為例,與苯磺酸鹽相比,馬來酸鹽的不穩定性導致降解產物的形成,該降解產物對安全性和毒性具有顯著的影響。

苯磺酸鹽不同,氨氯地平的馬來酸鹽具有內在的化學不穩定性,導致N-(2-{[4-(2- 氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(甲氧羰基)-6-甲基-1,4- 二氫2- 吡啶基] 甲氧基} 乙基)天冬氨酸的形成。

這種雜質具有生物活性,並且是由不飽和馬來酸與氨氯地平的伯胺基團分子內反應形成的。

已有證據表明這種天冬氨酸衍生物具有與氨氯地平本身截然不同的生物學特性。

雖然含量低的雜質可能不會導致嚴重的臨床後果,但馬來酸鹽的不穩定性表明,在製劑生產和長期儲存後,可能表現為較高水平的雜質。兩種藥物之間的治療等效性不僅意味著相同的功效,而且意味著相同的安全性特征。

上述氨氯地平的馬來酸鹽和苯磺酸鹽的毒性和穩定性的可能差異表明,改鹽基產品除了需與已上市產品獲得體內生物等效之外,可能還必須對改鹽基產品進行毒理學評價,才能判斷是否治療等效。

3.2 成鹽毒性

API 成鹽毒性可能是由於用於成鹽的共軛陰離子或陽離子所致[5]。

已有報道顯示,由於形成馬來酸鹽的馬來酸陰離子,馬來酸普拉多林表現出腎毒性,並能引起狗的腎小管病變[22]。

成鹽劑的安全性在很大程度上取決於其理化性質及其生物學特性。研究特定成鹽劑毒性的必要性,一般需先了解它是否曾用於其他醫藥產品、食品和飲料,以及成鹽劑與活性物質的相對比例。

當活性物質成鹽形式由一種新成鹽劑製得時,且很少或沒有其毒性特征的信息,則需要對活性物質的所有新鹽形式進行毒性研究,同時也有必要單獨研究成鹽劑的毒性。

API 多種鹽基的毒性特征差異可能是在製備特定成鹽形式的API 期間形成了潛在的毒性化學雜質。

因此,有必要評估在特定成鹽形式API 合成過程中形成和分離的所有雜質的可能毒性。

例如,甲磺酸用於製備活性堿性藥物分子如培高利特、奈非那韋、伊馬替尼和氨氯地平的甲磺酸鹽。藥物中痕量甲磺酸酯,包括甲磺酸酯甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸異丙酯的潛在健康危害已引起衛生當局的注意[23]。

上述雜質是在活性物質甲磺酸鹽的製造過程中,甲磺酸與甲醇、乙醇和異丙醇等溶劑反應而形成的。

此外,在生產製劑期間使用醇溶劑也可能產生這些雜質,導致產生潛在的不安全製劑。

甲磺酸酯是已知的強致突變、致癌和致畸化合物。因此,可以認為,當生產和製備相同API 的不同鹽基的合成路線導致不同的化學副產物時,這些雜質的可能毒性應通過對合成/ 製備的每種鹽型的臨床前試驗來評估。

3.3 耐受性

除安全性和毒性問題外,在特定給藥途徑下,API 的耐受性還可能受到藥物特定成鹽形式的影響。

例如,對於口服藥物,API引起胃腸道刺激和/ 或潰瘍的可能性,可能部分是由藥物不同鹽基的水溶性和溶解速率不同造成的。 例如,在豬食道試驗模型中,比較五種不同鹽基的阿普瑞洛爾及安慰劑對潰瘍形成的作用[24]。

高水溶性的鹽酸鹽和富馬酸鹽的阿普瑞洛爾血漿API 濃度最高,誘發嚴重的食管病變,而苯甲酸鹽、馬來酸鹽和癸二酸鹽這些低水溶性鹽對食管無刺激作用。

外,相比於同劑量同鹽基形式的十二指腸內給藥,食管內注射鹽酸阿普瑞洛爾後血漿中的阿普瑞洛爾水平高得多,這可能是由於食管吸收後避免了肝髒的首過效應,導致生物利用度更高。

總而言之,對於改鹽基產品,並不僅僅是與原研產品生物等效就可以萬事大吉,還應根據產品的理化性質及合成路線, 綜合評估特定雜質、穩定性、晶型特點, 以及由此產生的安全性、毒性、耐受性等方麵的問題。

對於新開發的產品, 在考慮修改成鹽形式時,除上述問題外,還應兼顧專利等法律法規方麵的考慮。

聲明

本文內容僅從學術角度進行科學探討,

不作為注冊申報的依據。